הרלוונטיות של וויטמין D להתפתחותה של מלנומה, להתקדמותה ולטיפול בה
תאי העור מסוגלים לשפעל וויטמין D דרך מסלולים קלאסיים ושאינם קלאסיים. לנגזרות של וויטמין D ישנן תכונות נוגדות סרטן, המקדמות התמיינות ומעכבות שגשוג של מגוון תאים, לרבות מלנומה, שהינה הסוג האגרסיבי והקטלני ביותר של סרטן העור. בסקירה זו מציגים המחברים את הקשר בין וויטמין D ומלנומה, על סמך ראיות אפידמיולוגיות, מחקריות וקליניות, המראות כי ישנו מתאם בין פגמים באיתות של וויטמין D לבין התקדמות המלנומה. אי לכך, שחזור האיתות ההולם של וויטמין D עשוי להיות בעל תפקיד בטיפול במלנומה.
הוכח כי וויטמין D ונגזרותיו מעכבים שגשוג של תאי סרטן בעזרת וויסות מחזור התא, איתות של גורמי גדילה, השראת מוות תאי מתוכנן (אפופטוזיס), הגנה על הDNA וויסות התגובה החיסונית. כמו כן הוראה שהם מגבירים את יעילותן של תרופות כימותרפיות ידועות היטב נגד סרטן והופכים תאים ממאירים לרגישים לקרינה מייננת ולקרינת קרן פרוטונים. נתונים אלו מצביעים על כך שוויטמין D והאנלוגים שלו לבדם, או בשילוב עם סכמות טיפוליות מקובלות, יכולים לשפר את תוצאיהם של טיפולים למלנומה.
וויטמין D עשוי להיות בעל תפקיד בטיפול במלנומה.
השפעות נוגדות סרטן של וויטמין D ונגזרותיו הוכחו במגוון שורות תאים כולל תרביות תאי מלנומה.
הפעילות הנוגדת יצירת גידולים של וויטמין D הוראה גם במודלים של בעלי חיים תוך הדגמת העיכוב הנוצר על ידיו בגדילתם של תאי המלנומה האנושיים שהוזרקו לתוך עכברים מדוכאי חיסון. כך למשל וויטמין D הפחית את הגרורות בריאות של תאי מלנומה שהוזרקו לתוך עכבר ובמקרה אחר הפחית את גדילת הגידולים בעכברי טרנסגניים, המפתחים גידולים עיניים פיגמנטריים.
רמות וויטמין D בדם במטופלים עם מלנומה
מחקר מהעת האחרונה הראה רמות גבוהות יותר של וויטמין D בסרום בנבדקי הבקורת לעומת המטופלים במועד אבחנת המלנומה. מודל רב-משתני חשף קשר בין רמות של וויטמין D למלנומה. נתונים אלה אומתו בדוחות שפורסמו בעבר על המתאם בין רמותיו של וויטמין D בסרום לתוצאות הקליניים במטופלים עם מלנומה, כולל קשר בין עובי גידול (נמוך יותר בסולם Breslow) לבין רמות גבוהות יותר של וויטמין D. מחקרים שנעשו בהמשך אימתו כי רמה נמוכה של וויטמין D הייתה קשורה להתקדמות רבה יותר של המלנומה (עובי בסולם Breslow, רמת Clark, שלב המחלה, נוכחותם של סמנים לפרוגנוזה ירודה כמו היווצרות כיבים, אינדקס מיטוטי גבוה), להישרדות כוללת קצרה יותר ולעלייה בסיכון למוות ספציפית ממלנומה. עם זאת, חלק מהחוקרים לא ראו קשרים כאלו ומצאו רק הישרדות ארוכה יותר ללא התקדמות המחלה במטופלים עם רמות גבוהות יותר של וויטמין D.
המתאם בין צריכת וויטמין D (בתוספים או בתזונה) והסיכון למלנומה עדיין אינו מובן במלואו.
שינוי האיתות של וויטמין D במלנומה – נתונים מניסויים קליניים
מחקרים מראים כי ישנו מתאם בין ירידה בקולטן לוויטמין VDR (Vitamin D receptor) להתקדמות המלנומה. ה-VDR היה הגבוה ביותר בעור תקין ובנקודות חן שפירות והנמוך ביותר ברוב המלנומות המתקדמות (עובי גבוה יותר על פי Breslow, רמת Clark, התקדמות הגידול) ובנגעים הגרורתיים. בנוסף, ביטויו של VDR השפיע על ההישרדות הכוללת – ההישרדות הטובה ביותר נראתה במטופלים עם ביטוי גבוה של VDR.
מחקרים שבדקו שינויים בשפעולו של וויטמין D, ברמותיו המקומיות והמערכתיות ובמסלולי האיתות המווסתים על ידו הראו קשר להתקדמות המלנומה. מכך עולה האפשרות כי הפגיעה בתפקוד וויטמין D בתאי מלנומה קשורה להתקדמות המלנומה ולפרוגנוזה ירודה.
ניסויים קליניים
ניסויים קליניים חוקרים בימים אלו את השפעותיו של טיפול בווויטמין D במטופלים עם מלנומה. כך למשל: ניסוי קליני הבודק מתן תוספי וויטמין D ל-150 מטופלים לאחר כריתה של מלנומה משלב II, המטופלים ב-100,000 יחידות בילנאומיות (יחב”ל, IU) של וויטמין D3 מדי 50 יום במשך 3 שנים. ההישרדות ללא התקדמות המחלה הוגדרה כמדד ההערכה הראשוני ליעילות. ההישרדות הכוללת, העובי על פי Breslow וה-VDR נמדדו גם הם.
ניסוי המבוקר האקראי הוא ניסוי שלב III, אקראי, כפול סמיות, בביקורת פלצבו, שנרשם ב-2012, עם מתן חודשי של 100,000 יחב”ל של וויטמין D או פלצבו ל-500 מטופלים עם מלנומה. מחקר זה בודק את הקשר בין הישרדות ללא התקדמות המחלה, תת-הסוג של המלנומה והמיקום האנטומי לבין רמת הקולטן לוויטמין D, המסלול של וויטמין D ורמתו של וויטמין D במועד האבחנה ובמרווחי זמן של 6 חודשים במהלך המחקר. משכו של ניסוי זה הוא 3.5 שנים או עד הישנות.
ניסוי פיילוט קליני, משלב II, אקראי, מבוקר פלצבו, בוחן את היעילות של מתן דרך הפה של וויטמין D במינון גבוה לעומת פלצבו, ב-75 מטופלים עם מלנומה שהוסרה כירורגית משלבים IIb, IIc, IIIa, (N1a, N2a) או IIIb (N1a, N2a).
ניסוי על השפעותיו של וויטמין D בסרום על רמות של PD-1 ב-40 מטופלים עם מלנומה מתקדמת בנקודת ההתחלה, ב-3 וב-6 שבועות לאחר התחלת הטיפול בפמברוליזומאב (Keytruda, טיפול נוגד PD1) ומעקב של 3 שנים. אנו ממתינים לתוצאות ניסוי זה.
מסקנות
דוחות שפורסמו המציגים קשר בין הסיכון למלנומה לרמותיו של וויטמין D בסרום ולצריכת וויטמין D הראו תוצאות שאינן עקביות. עם זאת, הן מחקרים מבוססי ניסויים והן מחקרים מבוססי קליניקה מעלים בבירור את האפשרות כי הפרעות באיתות של וויטמין D עשויות להיות קשורות להתפתחותה של מלנומה ולהתקדמותה. הפעילות נוגדת המלנומה של וויטמין D מצריכה תפקוד הולם הן של VDR (קולטן לוויטמין D), והן של האנזימים הפועלים על המטבוליזם של וויטמין D. מאחר שביטויים קשור לפרוגנוזה של מטופלים עם מלנומה, ניתן להתייחס אליהם כסמנים ביולוגיים פוטנציאליים, בדומה לרמתו של וויטמין D בסרום.
Anticancer Res. 2020 January; 40(1): 473–489
Relevance of Vitamin D in Melanoma Development, Progression and Therapy Anna A. Brożyna, Robert M. Hoffman, Andrzej T. Slominsk
